ALLERGIE ED INTOLLERANZE IN ANESTESIA LOCALE E GENERALE
Dott. A. Sernagiotto, Dott. G. D'Ambros
Servizio di Allergologia - Divisione di Pneumologia ULSS 1 Belluno

INDICE

REAZIONI IN ANESTESIA LOCALE                                                     Indice

Gli anestetici locali (A.L.) per lungo tempo sono stati considerati come importanti responsabili di reazioni avverse in particolare quelli di impiego odontostomatologico.
In realtà le reazioni avverse agli anestetici locali presentano un'incidenza del 6%, ma solo l'l % di queste è sostenuto dal meccanismo dell'ipersensibilità.
Ciò nonostante l'etichetta di "allergic to caines" è spesso posta per un gran numero di soggetti; un corretto approccio diagnostico resta pertanto l'unico modo per rassicurare i pazienti, gli anestesisti, i radiologi, gli odontoiatri e gli altri specialisti, per evitare atteggiamenti di panico che portano a rinunciare a procedure diagnostiche o terapeutiche indispensabili o addirittura a proporre in alternativa un'anestesia generale potenzialmente molto più pericolosa (2, 3, 4, 11, 25, 33, 56, 62, 63, 75).
Gli A.L. si dividono in due famiglie caratterizzate dal diverso legame tra la porzione aromatica, lipofila, e la porzione idrofila:
Esteri (-COO-), Amidi (NH-CO-).
I primi sono rapidamente metabolizzati dalle pseudocolinesterasi plasmatiche, i secondi sono invece metabolizzati a livello epatico.
I principali composti delle due famiglie sono elencati in tabella.

Mentre è documentata una cross-reattività tra esteri, non altrettanto si può affermare che avvenga tra esteri e amidi o tra i diversi composti delle amidi (1, 5, 52,56,71).

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE IN CORSO DI ANESTESIA LOCALE            Indice

Attualmente la maggioranza degli autori è solita suddividere le reazioni avverse in corso di anestesia locale i due gruppi:
1) reazioni non correlate all'A.L.
2) reazioni correlate all'A.L.
Fanno parte delle prime gli eventi determinati dai componenti cui è associato l'anestetico (ad esempio simpaticomimetici o conservanti) o dalla procedura stessa (puntura, trauma operatorio, iperestensione del capo durante cure odontoiatriche ecc.).
Al secondo gruppo sono invece da ascrivere reazioni tossiche, prevedibili (principalmente su sistema nervoso centrale, apparato cardiovascolare e locali) e imprevedibili di tipo idiosincrasico, da ipersensibilità di tipo I o IV, o pseudoallergiche (23, 25, 27, 28, 30, 56, 62, 63).

REAZIONI NON CORRELATE AD A.L.                           Indice

1 - I vasocostrittori

I vasocostrittori vengono frequentemente associati all'A.L. allo scopo di prolungare la durata dell'anestesia ovvero di ischemizzare la zona operatoria.
Le formulazioni commerciali contengono adrenalina alla concentrazione 1/50000, 1/80000, 1/100000, 1/200000 corrispondenti rispettivamente a 20, 16, 10 e 5 mcg/ml.
Gli effetti avversi sono vari e si può realizzare una gamma di quadri clinici dal semplice pallore con astenia e senso di angoscia alla tachicardia, ipertensione, convulsioni con perdita di coscienza.
Questi sono eventi determinati da un'esagerata risposta individuale o da un elevato e rapido passaggio in circolo quale avviene nel corso di puntura accidentale di un vaso (13, 15, 56).
Va peraltro ricordato che l'infiltrazione locale con 18 mcg di adrenalina (quanta ne è presente in una tubofiala di mepivacaina da ml 1.8 con adrenalina 1/100000) eleva la concentrazione plasmatica di questa catecolamina al pari di un'anestesia locale senza costrittore. Analoghe concentrazioni sono state riscontrate negli oratori durante le conferenze (78).

2. I metabisolfiti                                                                          Indice

Queste sostanze sono presenti in diverse concentrazioni (0.05 -0.1-0.2 % pari a 0.5, 1-2 mg/ml) nelle preparazioni degli A.L. contenenti un vasocostrittore adrenergico per prevenirne l'ossidazione (22, 30, 38, 51, 71, 72, 73).
I solfiti infatti sono inibitori di una serie di reazioni enzimatiche quali la polifenolossidasi, l'ascorbato ossidasi, la lipossigenasi, la perossidasi.
Proprio per queste proprietà, sono ampiamente usati anche nell'industria alimentare. Si ritrovano pertanto in particolare in: birra, vino (soprattutto bianco), aceto, succhi e sciroppi di frutta, frutta secca e candita, funghi secchi, gamberi e crostacei, baccalà, patate, cibi precotti o conservati in genere (76).
La loro proprietà di rompere i legami di solfuro del glutine, li vede come ingredienti nei biscotti, crakers, pasta da pizza. Conosciuti con le sigle E221 (solfito di sodio), E222 (sodio bisolfito), E223 (metabisolfito di sodio), E224 (metabisolfito di potassio), E226 (solfito di calcio), E227 (calcio bisolfito), il loro impiego in Italia è disciplinato dal D.M. 27/2/96 N 209, contenente il regolamento concernente la disciplina degli additivi alimentari consentiti nella preparazione e per la conservazione delle sostanze alimentari in attuazione delle direttive n 94/34/CE, n 94/35/CE, n 94/36/CE, n 95/2/CE, n 95/31/CE.
I livelli massimi ammessi di queste sostanze, espressi in mg/kg mg/ldi biossido di zolfo, variano dai 2000 mg per albicocche, pesche, uva, prugne e fichi essicati, ai 350 mg per i succhi di frutta, ai 15 mg per gli zuccheri (34).
E' stato calcolato che pasti casalinghi con cibi freschi e non trattati comportino un'esposizione giornaliera media di 10 mg, mentre un pasto in ristorante può da solo contenere 400 mg di solfiti.
I sintomi possono essere rappresentati da rinite, lacrimazione, cefalea, broncospasmo, prurito, orticaria, angioedema, edema della glottide, crampi addominali, diarrea, shock (24, 76).
Il 20% dei soggetti con poliposi nasale, asma e intolleranza all'ASA presenta un'intolleranza ai metabisolfiti (Sindrome di Fernand Widal), evenienza che deve essere particolarmente presente a quanti operano in ambiente otorinolaringoiatrico (56).
Restano ancora dibattuti i meccanismi patogenetici (21, 76, 81):
1) Generazione di biossido di zolfo e stimolazione dei recettori colinergici di trachea e bronchi (asma da bisolfiti). E' stato documentato un aumentato rilascio di tachichinine dalle terminazioni sensoriali delle vie aeree indotto da metabisolfito di sodio che spiegherebbe il broncospasmo nei soggetti asmatici nei quali è aumentata l'espressione di recettori per le tachichinine e ridotta l'attività della endopeptidasi neutra (NEP) delle cellule epiteliali che le inattiva.
2) Produzione di IgE agendo come apteni in quanto molecole troppo piccole per comportarsi da antigene completo.
3) Attivazione aspecifica di mastociti e basofili.
4) Deficit dell'enzima solfito ossidasi finora documentato in letteratura in un ristrettissimo numero di casi.

3. I paraidrossi benzoati - parabens                                                            Indice

Esteri alifatici dell'acido paraidrossibenzoico sono utilizzati come conservanti in numerosi anestetici locali oltre che in alcuni morfinici quali fentanile, fenoperidina e nalbufina, nel droperidolo e nel naloxone (29).
- Sono state descritte reazioni anche IgE mediate dopo somministrazione di questi prodotti per via parenterale (61, 69).
Non è ancora definitivamente chiarita una cross reattività tra esteri dell'acido paraminobenzoico (procaina) e parabens impiegati come conservanti delle amidi con conseguente rischio di reazioni nei soggetti precedentemente sensibilizzati agli esteri (29).

REAZIONI CORRELATE CON A.L.                                            Indice
   
l. Reazioni tossiche prevedibili

Sono dose dipendenti e in relazione ad elevato dosaggio o ad alterata risposta del soggetto alla posologia abituale (17, 20, 39, 42, 53, 56,70, 74).
Esiste una relazione stretta tra concentrazione plasmatica tossica e dose massima consentita. Quest'ultima è di 4 mg/kg per l'anestetico puro, 7 mg/kg quando è associato a un vasocostrittore, 2 mg/kg se somministrato per via endovenosa.
I segni minori di tossicità a carico del sistema nervoso centrale compaiono con concentrazioni plasmatiche di 2-4 mcg/ml e sono costituiti da disturbi neurosensoriali uditivi, oculari e orali quali parestesie periorali, linguali, acufeni, vertigini.
I segni maggiori (concentrazioni plasmatiche superiori a 8 mcg/ml) comprendono: confusione, disartria, tremori, mioclonie, convulsioni, coma, arresto respiratorio.
La tossicità a carico dell'apparato, cardiovascolare (concentrazioni plasmatiche superiori a 20 mcg/ml) si manifesta con bradicardia, riduzione della gittata cardiaca, vasodilatazione, ipotensione, collasso, arresto, cardiaco.
Gli effetti locali sono principalmente rappresentati da una nevrite tossica locale.


2. Reazioni imprevedibili                                                                 Indice
A queste sono da ascrivere l'idiosincrasia (convulsioni ed arresto cardiorespiratorio da lidocaina, metaemoglobinemia da procaina), le reazioni da ipersensibilità di I o IV tipo (queste ultime riferibili a preparazioni farmaceutiche per uso topico) in realtà di rara evenienza (0.6-1% di tutte le reazioni indesiderate ad anestetici 1ocali),o pseudoallergiche, simili nelle loro espressioni cliniche alle precedenti (orticaria, angioedema, broncospasmo, shock), ma realizzate da rilascio diretto di mediatori dai basofili e dai mastociti o da attivazione diretta del complemento (1, 4, 6,12,20, 28, 40,58,62, 63,68,71).

REAZIONI AVVERSE IN ANESTESIA GENERALE                 Indice

Molti farmaci o presidi impiegati, in anestesia generale possono indurre reazioni anafilattoidi comprendendo con questo termine sia gli eventi conseguenti a reazioni di ipersensibilità, sia quelli determinati dalla liberazione aspecifica di mediatori da mastociti e basofili.
Le reazioni anafilattoidi in corso di anestesia generale presentano frequenze variabili in diversi Paesi e nelle diverse casistiche tra 1/1000 e 1/20000-1/30000; nel 3 - 9% di casi risultano mortali. Studi epidemiologici accurati sono stati condotti in Francia, Regno Unito e Australia (non ne sono disponibili per il momento in Italia).   
Ne sono prevalentemente colpiti, adulti tra i -30 e 50 anni, per lo più di sesso femminile (rapporto femmine/maschi = 3-4:1) (9,16,26, 31, 32, 64,79).
Diversa la sintomatologia: segni mucocutanei con eritema, orticaria, angioedema, edema della glottide, broncospasmo serrato, ipotensione più o meno marcata, collasso cardiocircolatorio grave, ritmi cardiaci ectopici, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco (quest'ultimo spesso non preceduto da manifestazioni cutanee o respiratorie) (41, 54).
E' impiegata da alcuni autori (16) una classificazione di gravità correlata ai livelli di istamina plasmatica:
I grado (reazioni solo cutanee): eritema modesto (livelli di istamina plasmatica 0-1 ng /ml -1).
II grado (reazioni sistemiche): marcato eritema, calo pressorio di 20-40 mmHg, modesto broncospasmo (livelli di istamina plasmatica 1-10 ng/ml-1).
III grado (reazioni preoccupanti per la vita): marcato eritema, broncospasmo severo, caduta pressoria di 40-70 mm/Hg (livelli di istamina plasmatica 10-100 ng/ml-1).
IV grado (reazioni potenzialmente fatali): marcato eritema, caduta pressoria di più di 70 mm/Hg, broncospasmo severo. (livelli di istamina plasmatica > 100 ng/ml-1).

La frequenza con cui i diversi farmaci o presidi impiegati in anestesia generale determinano reazioni anafilattoidi varia nelle diverse casistiche (10, 43, 50, 57, 64).
I miorilassanti risultano responsabili di più della metà di reazioni anafilattoidi (fino al 70%) seguiti da ipnotici, succedanei colloidali del plasma, benzodiazepine, oppiacei.
Un ruolo di notevole importanza sta acquistando nel determinismo di queste reazioni il latex implicato in oltre il 10% dei casi.
Le reazioni anafilattoidi da curarici (suxametonio, vecuronio, pancuronio,alcuronio, atracurium, gallamina per citare le più frequenti) sono per lo più gravi, colpiscono prevalentemente il sesso femminile e sono conseguenti sia alla liberazione aspecifica di mediatori sia al ben più frequente meccanismo di ipersensibilità indotto dagli ioni ammonio quaternario determinanti antigenici condivisi da tutti gli appartenenti a questa classe di farmaci (10,49, 59,66).
La frequenza e la gravità dell'anafilassi ai curarici trovano spiegazione nelle      caratteristiche strutturali della molecola (molecole bivalenti in grado di legare a ponte IgE anche quando la loro concentrazione è relativamente bassa) e nella facilità di contatto con gli ioni ammonio quaternario nell'ambiente (sensibilizzazione acquisita latente). Sostanze contenenti ioni ammonio quaternario sono infatti presenti in colliri, antisettici, detergenti per biancheria, conservanti alimentari, cosmetici. Da qui la possibilità di una reazione anche alla prima anestesia.
Talune categorie professionali (parrucchieri, personale medico e paramedico, chimici, fotografi) sono a particolare rischio di sensibilizzazione. E' stato documentato che l'80% dei soggetti sensibilizzati ai miorilassanti presenta 1gE specifiche per questi farmaci anche 14 anni dopo uno shock (5).
Nell'ambito degli ipnotici sono da ricordare le reazioni al tiopentone, poco frequenti se rapportate al larghissimo impiego, peraltro spesso mortali (7).
Etomidate e ketamina, meno responsabili di reazioni anafilattoidi (in prevalenza con sintomatologia cutaneo mucosa) vengono da taluni raccomandati come farmaci alternativi nei soggetti a rischio (16, 41). Il propofol, implicato in reazioni nelle prime formulazioni contenenti Cremoforo EL, anche nella nuova emulsione lipidica è stato giudicato responsabile
di reazioni in corso di anestesia anche per sensibilizzazione crociata verso residui isopropilici di largo impiego in dermatologia (19, 44, 45, 46).
Sono oggetto tuttora di discussione i fattori favorenti le reazioni anafilattoidi in anestesia generale (10, 14, 48).
Tra questi vanno ricordati:
- etá: fra 30 e 50 anni;
- sesso femminile: in particolare per quanto riguarda gli eventi anafilattici da miorilassantí, tiopentone e latex;
- altre intolleranze o allergie a farmaci e ad alimenti: negli shock da curarici l'allergia alla penicillina accertata e confermata con intradermoreazione o con il test di degranulazione dei basofili umani è frequente; i soggetti intolleranti ai FANS, possono presentare un aumentato rischio di reazioni anafilattoidi dopo l'assunzione di farmaci in grado di indurre rilascio di istamina. Nel caso del latex può essere associata una allergia alimentare. E' stata infatti documentata una crocianza tra questo allergene e banana, kiwi, avocado, castagna
- anestesie ripetute: il loro ruolo è controverso e in ogni caso da considerarsi nell'anafilassi vera, in particolare per tiopentone e latex. Per quanto riguarda i miorilassanti è stato evidenziato che molti pazienti che sviluppano una reazione intraoperatoria non hanno mai utilizzato precedentemente questi farmaci (sensibilizzazione acquisita latente?);
- ansia: l'agitazione estrema nelle ore che precedono l'anestesia è stata segnalata come fattore di rischio e segni clinici. riconducibili al rilascio di istamina sono stati rilevati in pazienti in cui l'ansia veniva giudicata esagerata;
- atopia: si tratta di un fattore sul quale non ci sono ancora unanimi consensi. L'atopia è giudicata da molti un terreno propizio alla liberazione aspecifica di istamina, ma alcuni autori hanno concluso che il terreno atopico non è un buon fattore predittivo di vera anafilassi e che il peso medico-legale attribuito a questo fattore è ingiustificato. Per quanto riguarda i miorilassanti, ad esempio, se l'atopia è definita con criteri clinici (storia di asma o rinite stagionale o perenne) questa, in alcune ricerche, appare come fattore di rischio, ma se invece è definita con criteri biologici (Skin tests o IgE specifiche) questa osservazione non risulta più confermata.
Tra i fattori aggravanti le reazioni anafilattoidi sono da ricordare: assunzione di betabloccanti (facilitazione al rilascio di istamina, da inibizione della produzione di AMPc, blocco dei recettori beta 2 bronchiali, ecc.) e prolasso della valvola mitrale (anche per il noto effetto aritmogeno di questo vizio valvolare).

APPROCCIO DIAGNOSTICO E PREVENTIVO                               Indice

Si pone l'obiettivo di individuare un farmaco alternativo efficace e sicuro (77).
Va dunque avviato solo in caso di reale necessità dopo un'attenta ponderazione del rapporto rischio/beneficio, mai per soddisfare una semplice curiosità del sanitario o del paziente (non è proponibile, in questo campo, una "carta d'identità allergologica" sempre valida), a breve distanza dalla procedura anestesiologica (locale o generale) che si intende impiegare.
Tali accertamenti, potenzialmente rischiosi per il paziente, dovranno essere sempre eseguiti in ambiente attrezzato da personale specializzato e in grado di far fronte a eventuali emergenze severe.   
La Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica, fin dal 1989, ha messo a punto un protocollo, che rappresenta ora l'unico riferimento operativo e scientifico cui attenersi (77).
E' fondamentale la raccolta delle informazioni anamnestiche, che dovranno riguardare:
- reazioni precedenti
-protocollo anestesiologico adottato (con particolare riferimento a eventuali conservanti o simpaticomimetici presenti se si tratta di anestetici locali)
- uso contemporaneo di altre sostanze (farmaci, materiali in latex o
sterilizzati con ossido di etilene (35), disinfettanti ecc.)
- momento di insorgenza dei sintomi   
- descrizione dettagliata dei sintomi (possibilmente con l'ausilio di documentazione obiettiva)
- trattamento praticato.
I tests diagnostici, da effettuare in caso di effettiva necessità, possono essere eseguiti in vitro e in vivo.

1. Tests in vitro                                                                         Indice

Allo stato attuale, presentano non pochi problemi per una diagnostica affidabile. Per gli anestetici locali non è infatti disponibile un kit di laboratorio per la ricerca delle IgE specifiche sieriche verso queste sostanze (62, 63).
Per contro è attualmente possibile la ricerca di IgE specifiche anti ioni ammonio quaternario dei miorilassanti (36, 37).
I tests di degranulazione dei basofili, di trasformazione linfocitaria, di liberazione di istamina leucocitaria sono al momento caratterizzati da bassa sensibilità e specificità e da complessità tecnica non alla portata di qualsiasi laboratorio (9, 55, 62, 63).
Il dosaggio della triptasi sierica e della metilistamina urinaria è un valido ausilio per distinguere tra reazione da degranulazione mastocitaria rispetto ad altri meccanismi patogenetici, ma ovviamente non offre alcuna possibilità di identificazione della molecola responsabile dell'evento sfavorevole (79).

2. Tests in vivo                                                                            Indice

Comprendono uno skin test a diluizioni scalari al quale può essere fatto seguire un test di tolleranza caratterizzato da somministrazioni in quantità crescenti di farmaco (66, 77).
L'intervallo tra una somministrazione e l'altra è di 20'-30'. Se la storia è indicativa di una reazione ritardata l'intervallo salirà a 24-48-ore.
Il protocollo da noi seguito per gli anestetici locali (77) prevede l'esecuzione di un prick test con il farmaco indiluito, seguito da intradermoreazione con 0.05 ml, alla diluizione 1:100 e 1:10 e inoculi sottocutanei di 0.1 ml di anestetico alla diluizione 1: 10, 0. 1 ml e 1 ml indiluito. Per il tiopentone ad un prick test con farmaco indiluito (concentrazione 25 mg/ml) seguono intradermoreazioni con 0.05 ml alle diluizioni rispettivamente di 1:1000, 1:100, 1:10. Il test sarà completato dall'anestesista con la somministrazione e.v. di 1 ml di tiopentone prima dell'intervento. Per vecuronio e pancuronio noi, dopo un prick test con farmaco indiluito, prevediamo intradermoreazioni con 0.05 ml di miorilassante alle diluizioni 1:1000 e 1:100. Anche in questo caso è suggerita la somministrazione e.v prima della narcosi di 0.3-0.5 ml di vecuronio o pancuronio.
Nel sospetto di una reazione avversa a solfiti è possibile attuare un protocollo di provocazione (76). Questo può avvenire:
- per ingestione
- per inalazione
- per inoculo sottocutaneo.
Il primo metodo, più usato, consiste nella somministrazione di capsule di metabisolfito di potassio o di sodio.
Noi impieghiamo capsule di metabisolfito di sodio somministrate in 3 giornate diverse a dosi crescenti. All'inizio di ogni giornata somministriamo un controllo negativo di talco. Si procede quindi al challenge con sodio metabisolfito 5 e 10 mg in prima giornata, 25 e 50 mg in seconda giornata, 100 ed eventualmente 200 mg in terza giornata. Prima del challenge, dopo il controllo negativo e ad ogni steep vengono valutati obbiettività clinica e FEV1.
In considerazione che l'asma da sensibilità a solfiti riconosce come possibile meccanismo patogenetico l'inalazione di biossido di zolfo e la stimolazione dei recettori colinergici è stato anche proposto da alcuni centri l'impiego di soluzioni di bisolfito di potassio che generano biossido di zolfo quando riscaldate dalla bocca. La dose di provocazione (fino a un massimo di 200 mg) viene aggiunta a 20 ml di limonata fredda che il pz è invitato a tenere in bocca per 10'-15' prima di deglutirla.
Il test per inalazione prevede la somministrazione di 0.01, 0.05, 0.1, 0.25, 0.50, 1.0, 2.0 mg di solfiti.
Infine le provocazioni sottocutanee prevedono dose massime tra 1 e 5 mg (è stato dimostrato che dosi sottocutanee superiori a 10 mg scatenano intenso dolore).
Si discute da tempo sul valore predittivo di uno screening preoperatorio mediante tests cutanei per individuare i soggetti a rischio di reazione anafilattica, in particolare per quanto riguarda miorilassanti e latex. I dati più recenti sembrano suggerire che non sia consigliabile uno screening sistematico per miorilassanti e latex, ma che questo abbia significato per il latex in un gruppo selezionato di soggetti a rischio (portatori di spina bifida, personale sanitario particolarmente esposto) (67).
Del tutto recentemente è stata formulata una proposta di studio prospettico avviando allo screening preoperatorio per miorilassanti soggetti che presentano almeno due dei seguenti fattori: sesso femminile, atopia, precedenti anestesie generali, reazioni sistemiche da farmaci, esposizione a ioni ammonio quaternario (8,9).
La mancanza di sicure metodiche predittive, suggerisce comunque nei casi a "rischio" l'attuazione di misure di profilassi quali la scelta dì un protocollo anestesiologico adeguato e la premedicazione anche se su quest'ultimo atteggiamento non c'è unanimità di consensi (3, 10, 18, 47, 60, 65, 77).
In relazione anche all'età del paziente, alla patologia in atto e alla sede dell'intervento l'anestesista potrà propendere per l'impiego di alogenati o per tecniche locoregionali.
Noi, nei casi a rischio, proponiamo anche una premedicazione farmacologica sia per anestesie locali che generali (vd.tabella).

In conclusione si può affermare che l'allergoanestesiologia presenta ancora notevoli ambiti di incertezza; non ha significato l'applicazione diagnostica su popolazione non selezionata; l'obiettivo resta quello di fornire al paziente un farmaco o una procedura anestesiologica alternativi e ragionevolmente sicuri; sui pazienti a rischio o con precedenti reazioni, l'iter diagnostico e profilattico deve seguire protocolli standardizzati e solo quelli e va concordato con gli altri specialisti interessati.
Non va infine dimenticato che solo un rigoroso rispetto dei protocolli garantisce la sicurezza dei pazienti ed evita spiacevoli risvolti medico-legali.

BIBLIOGRAFIA                                                                          Indice

l.ALDRETE J., JOHNSON D.A. Evaluation of intracutaneous testing for investigation of allergy to local anaesthetics agents. Anaesth. Analg. 1970; 49: 173.
2.ANDRI L., SENNA G.E., ANDRI G., CAVIGLIA A.G. Reazioni allergiche e pseudoallergiche ai farmaci. Milano 1989.
3.ANDRI L., SENNA G.E., BETTELI C., GIVANNI S., FACCIONI F., CAVALLERI M.P. Reazioni allergiche agli anestetici locali (studio su una casistica di 194 soggetti). Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 1992; 2: 385.
4.ASSEM E.S.K., PUNNIA-MOORTHY A. Allergy to local anesthetics: an approach to definitive diagnosis. Br.Dent. J. 1988; 164: 44.
5.ASSEM E.S.K. SYMONS I.E. Anaphylaxis due to suxamethonium in a 7year old child: a 14 year follow-up with allergy testing. Anaesthesia 1989; 44:121.
6.BABAJEWS AY, UVANYI L. The relationship between in vivo and in vitro reactivity of patients with a history of allergy to local anaesthetics. Br. Dent. J. 1982; 152: 385.
7.BALDO B. A., FISHER M.M., HARLE D.G. Allergy to thiopentone. Clin. Rev. Allergy 1991; 9:295.
8.BILO' M.B., ANTONICELLI L., PUCCI S., GARRITANI M.S., FARABOLLINI B., BONIFAZI F.
Preoperative screening for muscle relaxants allergy. Allergy 1995; 50: 97.
9.BILO' M. B., ANTONICELLI L., PUCCI S., GARRITANI M.S., FARABOLLINI B., BONIFAZI F.Reazioni avverse agli anestetici generali. In Atti Simp., Recenti acquisIzioni nella farmacoalLergia; Verona, 1996.    
10.BIRNBAUM J., PORRi R, PRADAL M., CHARPIN D., VERVOLET D. Allergy during anaesthesia: Clin. Exp. Allergy 1994; 24: 215.
11.BOUSQUET J., GODARD PHILIPPE, MICHEL F.B. Allergologie. Ellipses; Paris, 1993.
12.BROWN D.T., BEAMISH D., WILDSMITH J.A.W Allergic reaction to an amide local anaesthetic. Br.J Anaesth. 1981; 53: 435.
13.CAWSON R.A., CURSON L, WHITTINGTONG D.R. The hazards of dental local anaesthetics. Br. Dent. J. 1983; 154: 253.
14.CHARPIN D., BENZARTI M., HEMON Y. Atopy and systemic reactions to suxamethonium. J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 356.
15.CHERNOW B., BALESTRIERI R, FERGUSON C.D., TERASHALMI G.T., FLECHTER J.R., LAKE C.R. Local dental anesthesia with epinephrine. Minimal effects on the sympathetic nervous system or on hemodynamic variables. Arch. Intern. Med. 1983; 143: 2114.
16.CLARKE R.S.J., WATKING J. Drugs responsible for anaphylactoid reactions in United Kingdom. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1993; 12: 105.
17.COVINO B.G. Toxicity and systemic effects of local anesthetic agents. In: Strichartz G.R. (Ed.) Local Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol 81. Springer Verlag. Berlin, 1987.
18.DAHL J.B. Anthistamine prophylaxis and general anaesthesia. Lancet 1994; 343: 929.
19.DE LEON-CASASOLA O.A., WEISS A., LEMA MJ. Anaphylaxis due to propofol. Anesthesiology 1992; 77: 384.
20.DE SHAZO R.D., NELSON H.S. An approach to the patient with a history of local anesthetics
hypersensivity: experience with 90 patients. J. Allergy Clin. Immunol. 1979; 63: 387.
21.DI MARIA G..U., BELLOFIORE S., CALTAGIRONE F., PUGLISI S., PRIVITERA S., MISTRETTA A.
L'endopeptidasi neutra modula 1'effetto broncocostrittore del metabisolfito di sodio nei soggetti sani, Giorn. It. Mal. Tor. 1994; suppl. 47- A.
22.DOOMS-GOOSENS A., GIDI DE ALAM A., DEGREEF H., KOCHUYT A. Local Anesthetic intolerance due to metabisulfite. Contact Dermatitis 1989; 20: 124.
23.EMMI L., STENDARDI L., ZULLO R., ALARSILI M., FENATI E. Aspetti patogenetici e diagnostici delle reazioni agli anestetici locali e ai miorilassanti. Folia. Allergol. Immunol. Clin. 1988; 35: 179.
24.ERRIGO E., Malattie Allergiche. Lombardo Editore. Roma, 1994.
25.ERRIGO E. Reazioni avverse da anestetici locali. Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 1995; 5: 164.
26.ESCOLANo R, SIERRA P. . Reacciones allergicas durante anestesia. Rev. Esp. Anestesiol.     Reanim. 1996; 43: 17.
27.FISHER M. The diagnosis of acute anaphylactoid reactions to anaesthetics drugs. Anaesth. Intens. Care 1981; 9: 235.
28.FISHER M., PENNINGTON J.C. Allergy to local anaesthesia. Br. J. Anaesth. 1982; 54: 893.
29.FISHER A.A. Dermatitis to preservatives and other additives in cosmetics and medications. In Fisher, A.A. Contact Dermatitis. 3 rd. Ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1986.
30.FISCHER A.A. Reactions to injectable anesthetic. Part. IV Reactins to sulfites in local anaesthetics. Cutis 1989; 44: 283.
31.FISHER M., BALDO B.A. The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anaesthesia in Australia. Ann. Fr. Anesth. R6anim. 1993; 12: 97.
32.FISHER M., BALDO B.A. Anaphylaxis during anaesthesia: current-aspects of diagnosis and prevention. Eur. J. Anaesthesiol. 1994; 11: 263.
33.GALL H., KAUFAIANN R., KALVERAN C. M. Adverse reaction to local anesthetics: analysis of 197 cases. J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 97: 933.
34.GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA. Decreto Ministeriale 27 febbraio 1996 n.209. Regolamento concernente la disciplina degli additivi alimentari consentiti nella preparazione e per la conservazione delle sostanze alimentari in attuazione delle direttive n. 94 134 / CE, n. 94 135 / CE, n. 94 1361 CE, n. 9512 / CE e n. 95 131 / CE. Supplemento ordinario al n. 96 del 24 aprile 1996.
35.GOETERS C., THEISSEN J.L., KASTENER H., BRUNNER W. Anaphylaktiske reaktion unter Narkose aufgrund einer Kombinierten Latex und Athylenoxidallergie. Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed Schersther. 1993; 28: 326.
36.GUEANT J.L, MATA E., MONIN B. Evaluation clinique et biologique d'un test radioimmunologique de detection des IgE seriques specifiques des curarisants. In: Galateau M. et Al. Biologic prospective. Eurotext, Paris, 1989.
37.GUILLOUX L., RICHARD-BLUM S., VILLE G., MOTTIN J. A new radioimmunoassay -using commercially available solid supports for detection of IgE antibodies against muscle relaxants. J. Allergy Clin. Immunol. 1992; 90: 153.
38.GUMOWSKI P.I., HUGUENIN A., BERNARD J.P. Réactions secondaires aux anesthésiques locaux: role possible des mètabisulfites. Med. et Hyg. 1988; 46: 3168.
39.HAAS D.A., LENNON D. A 21 year retrospective study of reports of paresthesia following local anesthetic administration. J. Can. Dent. Assoc. 1995; 61: 319.
40.HOVARD J.J., MOHSENIFAR Z., SIMONS S.M. Adult respiratory distress syndrome following administration of lidocaine. Chest 1982; 81: 644.
41.HUMMER-SIEGEL M., BOIS J.P., MATA E., GUEANT J.L. Anestetici generali, benzodiazepine, neurolettici, morfinici. In: LAXENAIRE M.C., MONERET VAUTRIN D.A. Il Rischio allergico in anestesia rianimazione. Masson, Milano/Parigi/Barcellona/Bonn, 1992.
42.KELLY D. A., HENDERSON A.M. Use of local anaesthetic drugs in hospital practice. Br. Med. J. 1983; 286: 1784.
43.KISCH H., JACOBS P., THIEL M. Anaesthesiologische Besonderheiten bei patienten mit latexallergie. Anaesthesist. 1996; 545: 587.
44.LAXENAIRE M.C., GUEANT J.L, BERMEJO E., MOUTON C., NAVEZ M.T. Anaphylactic shock due to propofol. Lancet 1988; ii: 739.
45.LAXENAIRE M.C., MATA E., GUEANT J.L., MONERET-VAUTRIN D.A., HABERER J.P. Basophil Histamine release in atopic patients after in vitro provocation with thiopental, Diprivan and chloromethiazole. Acta Anaesthesiol. Scand. 1991; q5: 706.
46.LAXENAIRE M.C., BERMEJO E., MONERET VAUTRIN D.A. GUEANT J.L. Life-threatening Anaphylactoid reactions to propofol (Diprivan), Anesthesiology 1992; 77: 275.
47.LAXENAIRE M.C., HABERER J.P., MONERET VAUTRIN D.A., WIDMER S. Prevenzione delle
reazioni anafilattoidi in anestesia. In: LAXENAIRE M.C., MONERET VAUTRIN D.A Il Rischio allergico in anestesia rianimazione. Masson, Milano/Parigi/Barcellona/Bonn, 1992.
48.LAXENAIRE M.C., MONERET VAUTRIN D.A., HUMMER SIGIEL M., AURCADELLA E. Fattori
favorenti ed aggravanti le reazioni anafilattoidi. In: LAXENAIRE M.C., MONERET VAUTRIN
D.A. Il Rischio, allergico in anestesia rianimazione. Masson, Milano/Parigi/Barcellona/Bonn,
1992.
49.LAXENAIRE M.C., GASTIN I., MONERET VAUTRIN D.A., WIDMER S., GUEANT J.L. Cross-
reactivity of rocuronium with other neuromuscolar blocking agents. Eur. J. Anaesthesiol. 1995; 11 p: 55.
50.MARCER G., GEMIGNANi C., ZANETTI C. Allergia a lattice di gomma. In Atti 21 Congresso Soc.
It. Allergol. Immunol. Clin. Milano, 1994.
51.MARIA Y., VAILLANT P., DELORME N., MONERET VAUTRIN D. A. Les accidents graves liés au
métabisulfites. Rev. Med. Int. 1989; 10: 36.
52.MELLON M.H., SHATZ M., PATTERSON R. Drug Allergy. In: LAWLOR G.J., FISCHER T.J. Manual
of Allergy and Immunology. 2nd Ed., Little Brown and Co., Boston/Toronto, 1988.
53.MOLLER R.A., COVINO B.G. Cardiac electrophysiologic effects of articaine compared with
bupivacaine and lidocaine. Anesth. AnaIg. 1993; 76: 1266.
54.MONERET VAUTRIN D. A., LAXENAIRE M.C., HUMMER SIGIEL M., MOUTON C., GUEANT J.L.
Curarici. In: LAXENAIRE M.C., MONERET VAUTRiN D.A., Il Rischio allergico in anestesia rianimazione, Masson, Milano/Parigi/Barcellona/Bonn, 1992.
55.MONERET VAUTRIN D.A., MOUTON C., PUPIL P., GERARD A., BERTRAND F. Tests cutanei e Tests
in Vitro. In: LAXENAiRE M.C., MONERET VAUTRIN D.A. Il Rischio allergico in anestesia rianimazione, Masson, MilanoAPairigi/Barcellona/Bonn, 1992.
56.MONERET VAUTRIN D.A., WIDMER S., CROMER A., PUPIL P., GRILLIAT G.P. Anestetici Locali
in: M.C. LAXENAIRE, MONERET VAUTRIN D.A. Il rischio allergico in anestesia rianimazione,
Masson, Milano/Parigi/Barcellona/Bonn, 1992.
57.MONERET VAUTRIN A., LAXENAIRE M.C. The Risk of allergy related to general anaesthesia.
Clin. Exp. Allergy 1993; 23: 629.
58.MONIACI D., MOZZATI M., ALBERA G., RE G. Prove allergologiche: la degranulazione dei
basofili in odontostomatologia. Min. Stomat. 1988; 37: 957:
59.MOSS J. Muscle relaxants and histamine release. Acta Anaesthesiol. Scand. 1995; 106 P: 7.
60.MOUGDIL G.C. Anaesthesia and allergic drug reactions. Can. Anaesth. Soc. J. 1986; 33: 400.
61.NAGEL J.E., FUSCALDO J.T., FIREMAN P. Paraben Allergy. JAMA 1977; 237: 1594.
62.NEGRINI A. L'allergia agli anestetici locali: mito o realtà? Notiziario allergologico 1994; 13: 87.
63.NEGRINI A. Anestetici locali. In Atti Simp. Recenti acquisizioni nella fannacoallergia. Verona,
1996.
64.OLIEU S., OLIVIER J., BOURGET P., MAROTEL C. Strategie therapeutique du choc anaphylactoide en anesthesie generale. Agents etiologiques et bilan diagnostique. Therapie 1995; 50: 59. 65. ORTOLANI C., VIGHI G. Criteri generali di trattamento dell'allergia a farmaci. In: Atti Corso
Allergia da Farmaci Bari, 1994.
66.PEPYS J., PEPYS E.O., BALDO B.A., WHITWAM J. G. Anaphylactic and anaphylactoid reactions
to anaesthetic and associated agents. Skin prick tests in aetiological diagnosis. Anaesthesia
1994; 49: 470.
67.PORRI F., PRADAL M., RUD C., CHARPIN D., ALAZIE M., GOUIN F., VERVOLET D. Is systematic
preoperative screening for muscle relaxant and latex allergy advisable? Allergy 1995; 50: 374.
68.RITCHIE J.M., GREEN N.M. Local anesthetics. In: GOODMAN GILMAN A., RALL T.M., NIES A.S.,
TAYLOR P., (Eds.). The pharmacological basis of therapeutics. Pergamon Press, N.York, 1990.
69.    SCHATZ M. Skin testing and incremental challenge in the evaluation of adverse reactions to local anesthetics. J. Allergy Chn. Immunol. 1984; 74: 606.
70.SCHATZ M., FUNG D.L. Anaphylactic and anaphylactoid reactions due to anesthetic agents. Clin. Rev. Allergy 1986; 4: 215.
71. SCHATZ M. Anesthetic agents. In: PATTERSON R., GRAMMER L.C., GREENBERGER P.A.,RAYMOND ZEISS C. (Eds.) Allergic Disease. J.13. Lippincott Co, Philadelphia, 1993.
72.SCHWARTZ H.J., SHER T.H. Bisulfite sensitivity manifesting as allergy to local anaesthesia. J. Alergy Clin. Immunol. 1985; 75: 525.
73.SCHWARTZ H.J., GILBERT I.A., LENNER K. A. et. Al. Metabisulfite sensitivity and local dental anaesthesia. Ann. Allergy 1986; 4: 215.
74.SCOTT D.B. Toxicity caused by local anaesthetics agents. Br. J. Anaestb. 1984; 56: 435.
75.SHAH M., LEWIS F.M., GAWKRODGER D.J. Delayed and immediate orofacial reaction following contact with rubber gloves during dental treatment. Br. Dent. J. 1996; 181: 137.
76.SIMON R.A., STEVENSON D.D. Adverse reactions to food and drug additives. In: ELIOTT MIDDLETON J.R. CHARLES E.R., ELLIOT F.E.1 FRANKLIN ADKINSON N., YUNGINGER J.W. Allergy. Principles and practice. 4th Ed, Mosby, St. Louis, 1993.
77.SOCIETA ITALIANA DI ALLERGOLOGIA E IMMUNOLOGIA CLINICA. Memorandum sulla diagnostica delle reazioni da farmaci. Folia Allergol. Immunol. Clin. 1989; 36: 437.
78.TAGGART P., CRRUTHERS M., SOMERVILLE W. Electrocardiogram, plasma catecholamines and lipids and their modification by oprenolol ehen speaking before an audience. Lancet 1973; 2: 341.
79.THEISSEN J.L., ZAHN P., THEISSEN U., BREHLER R. Allergische und pseudoalllergishe reaktionen in der anasthesie. Teil I: Pathogenese, riskiofactoren, substanzen. Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Sclunerzther 1995; 30:3. ,
80.WATKINS J., WILD G. Improved diagnosis of anaphylactoid reactions by measurement of serum tryptase and urinary methylhistamine. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1993; 12: 169.
81.WUTRICH B. Adverse reactions to food additives. Ann. Allergy 1993; 71: 379.